ProxiCapture: Neue Plattform zur Erforschung von Molekular Glue vermittelten Proteininteraktionen
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Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus den Laboren von Ivan Đikić (Goethe-Universität Frankfurt) und Radosław Nowak (Universität Bonn) entwickelten im Rahmen des PROXIDRUGS-Netzwerks ProxiCapture – eine innovative Affinitäts-Proteomik-Plattform, welche die systematische Analyse von Degrader-induzierten Proteininteraktionen direkt in Zell- und Gewebeproben ermöglicht.
Molecular Glue (MG)-Degrader sind eine neue Klasse kleiner Moleküle, die zelleigene Proteinentsorgungs-Systeme gezielt umprogrammieren können, um krankheitsrelevante Proteine unschädlich zu machen. Obwohl MGs vielversprechende therapeutische Möglichkeiten bieten, bleibt die Identifizierung ihrer genauen Ziele in komplexen biologischen Systemen eine Herausforderung.
ProxiCapture wurde entwickelt, um genau dieses Problem zu adressieren. Die Plattform kombiniert aufgereinigte E3-Ligasen, wie beispielsweise CRBN, mit nativen Zell- und Gewebelysaten. Dadurch können Proteininteraktionen unter Bedingungen untersucht werden, die den physiologischen Gegebenheiten sehr nahekommen. Natürliche Proteinzustände und zelluläre Kontexte bleiben während der Analyse erhalten.
Die Anwendung von ProxiCapture auf mehrere Krebszelllinien, verschiedene Immunzellzustände sowie auf gekoppelte gesunde und Tumorgewebe zeigte, dass die Interaktionsmuster von MGs stark vom jeweiligen Zell- oder Gewebetyp abhängen. Insgesamt identifizierte die Studie 121 mit CRBN assoziierte Proteine, darunter zahlreiche bislang unbekannte und kontextspezifische Zielstrukturen.
Bemerkenswert ist, dass viele dieser Interaktionen mit herkömmlichen Screening-Methoden, die sich ausschließlich auf den Proteinabbau konzentrieren, nicht erfasst worden wären. Durch die direkte Messung von Rekrutierungsereignissen erweitert ProxiCapture das Verständnis darüber, wie MGs in unterschiedlichen biologischen Systemen funktionieren. PROXIDRUGS-Wissenschaftlerin Rubina Kazi betont: „Die Plattform ist hochgradig anpassbar und kann auf verschiedene Effektorproteine und chemische Substanzbibliotheken angewendet werden. Damit ebnet sie den Weg für eine umfassende und systematische Identifizierung von Interaktionspartnern.“
Die Arbeit stellt einen wichtigen Schritt hin zu einer rationaleren und vorausschauenderen Entwicklung von MG-Degradern dar und unterstreicht zugleich die Stärke der interdisziplinären Zusammenarbeit innerhalb des PROXIDRUGS-Netzwerks.
