Targeting the spliceosomal protein USP39 through allosteric ligands and PROTAC-induced degradation

In einer neuen Publikation in Angewandte Chemie berichten PROXIDRUGS-Mitglied Xinlai Cheng und Forschende der Goethe-Universität Frankfurt, des Max Planck Instituts für Biophysik and der Ludwig-Maximilians-Universität München über einen wichtigen Fortschritt im Bereich der zielgerichteten Protein-Degradation durch die Entwicklung potenter Degrader (PROTACs) gegen das spliceosomale Protein USP39.

RNA-Splicing ist ein essenzieller Prozess der Genexpression, und seine Fehlregulation steht in engem Zusammenhang mit Krebs sowie neurodegenerativen Erkrankungen. USP39 übernimmt dabei eine zentrale strukturelle Funktion innerhalb des Spliceosoms, besitzt jedoch keine enzymatische Aktivität, was es zu einem besonders schwierigen Ziel für klassische Wirkstoffentwicklungsansätze macht.

Um diese Herausforderung zu überwinden, identifizierte das Team Liganden, die selektiv an die Zinkfinger-Domäne von USP39 binden. Mithilfe von AlphaFold-gestütztem Modeling konnten diese Liganden erfolgreich in PROTAC-Degrader überführt werden. Die Leitverbindung USP39_PROTAC_V1 rekrutiert die VHL-E3-Ligase und induziert einen hoch effizienten Abbau von USP39 bereits bei Konzentrationen von nur 1 nM, bei gleichzeitig hoher Selektivität und minimalen Off-Target-Effekten. Mechanistische Studien bestätigten, dass der Abbau von der VHL-Rekrutierung sowie der proteasomalen Aktivität abhängig ist.

Die Degradation von USP39 führte zudem zu charakteristischen Defekten an Spleißstellen, die bereits mit krankheitsrelevanten Signalwegen in Verbindung gebracht wurden. Dies unterstreicht USP39 als vielversprechenden therapeutischen Angriffspunkt, etwa bei Krebs oder Retinitis pigmentosa.

Insgesamt zeigt diese Arbeit, wie chemisch induzierte Proximitäts- und PROTAC-Technologien den gezielten Abbau bislang als nicht angreifbar geltender Proteine wie USP39 ermöglichen und damit neue therapeutische Perspektiven über konventionelle Wirkstoffentwicklungsansätze hinaus eröffnen.

Link zur Publikation

Graphical Abstract - Angew. Chem. Int. Ed. 2026, 65, e16809: Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) enable degradation of proteins previously considered undruggable by harnessing the cellular ubiquitin–proteasome system. In this study, Schäfer et al. identify thiazole-based small molecules that allosterically bind the zinc finger domain of ubiquitin-specific protease 39 (USP39), a non-enzymatic scaffold protein essential for spliceosome assembly and implicated in proteotoxicity-relevant diseases. These ligands were converted into PROTACs that effectively recruit E3 ligases, induce potent, selective USP39 degradation at nanomolar concentrations in cells.