Umprogrammierung des SUMO–Ubiquitin-Systems für neuartige Therapien
- Jacqueline Kandsberger
- vor 2 Tagen
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In Ihrem Review (veröffentlicht in Trends in Pharmacological Sciences) diskutieren die PROXIDRUGS-Forscher Gina Gotthardt, Jan Keiten-Schmitz und PROXIDRUGS-PI Stefan Müller, wie SUMO-Signale und SUMO-gerichtete Ubiquitin-Ligasen (StUbLs) genutzt werden können, um krankheitsassoziierte Proteine zu inaktivieren. Der Review verdeutlicht die neuen therapeutischen Möglichkeiten, die sich daraus für die Arzneimittelentdeckung unter Nutzung des Ubiquitin-Proteasom-Systems ergeben.
Etablierte Krebstherapien nutzen das SUMO–StUbL-System bereits, um die Onkoproteine PML-RARα und Estrogenrezeptor alpha (ERα), die mit akuter promyelozytärer Leukämie bzw. Brustkrebs assoziiert sind, abzubauen oder zu inaktivieren. StUbL-basierte PROTACs und SUMO-targeting Chimeras (SUTACs) könnten gezielt onkogene Transkriptionsfaktoren inaktivieren und dadurch krebsassoziierte Transkriptionsprogramme umprogrammieren. Die beschriebenen proximitäts-basierten Wirkstoffe, welche die SUMOylierung und SUMO-gerichtete Ubiquitinierung von Zielproteinen ermöglichen, könnten durch ihren dualen Wirkmechanismus Transkriptionshemmung und gezielten Proteinabbau kombinieren.
Im Bereich der Neurodegeneration bietet die Umprogrammierung von SUMOylierung und StUbL-Aktivität durch die Rekrutierung aggregationsanfälliger Proteine wie TDP-43 zu PML-Kernkörperchen eine neue Strategie toxische Proteinaggregate bei ALS, Alzheimer und verwandten Erkrankungen zu verhindern.
Aufbauend auf diesen neuen Erkenntnissen gilt es nun, SUMO–StUbL-Signaturen präziser zu definieren und spezifische Bindemoleküle für SUMO-Ligasen, StUbLs und Zielproteine zu identifizieren. Diese Grundlagen sind entscheidende Voraussetzungen für die Entwicklung von SUTACs und StUbL-basierten PROTACs.
Gotthardt G, Keiten-Schmitz J, Müller S. Reprogramming SUMO-primed ubiquitylation: opportunities in oncology and neurology. Trends Pharmacol Sci. 2025 Oct 1:S0165-6147(25)00205-6. https://doi.org/10.1016/j.tips.2025.09.002
Aktuelle assoziierte Publikation der Müller Lab:
K. Wagner, J. Keiten-Schmitz, et al. Induced proximity to PML protects TDP-43 from aggregation via SUMO-ubiquitin networks Nat. Chem. Biol., 21 (2025), pp. 1408-1419 https://doi.org/10.1038/s41589-025-01886-4
Figure 3. SUMO-targeting chimeras (SUTACs) und Promyelozytenleukämieprotein (PML) Rekrutierer als therapeutische Ansätze.