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Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues

Eine neue Klasse molekularer Klebstoffe könnte den Weg für eine neue Generation von Medikamenten gegen Krebs und neurodegenerative Erkrankungen ebnen.


Der gezielte Proteinabbau (Targeted Protein Degradation, TPD) ist ein aufkommendes Forschungsgebiet der Arzneimittelentwicklung zur Behandlung von Krankheiten, bei dem es darum geht, die Proteinrecyclingsysteme unserer Zellen so umzulenken, dass krankheitsverursachende Proteine zerstört werden. Bei den meisten TPD-Strategien werden kleine Moleküle - so genannte Degrader - eingesetzt, um diese Zielproteine an eine Klasse von Enzymen, die Ubiquitin-E3-Ligasen, zu binden. Die E3-Ligasen versehen das Zielprotein mit Ubiquitin-Markierungen, wodurch das krankheitsverursachende Protein schließlich über das zelluläre Abfallsystem, das Proteasom, zerstört wird.


Forschungsteams am Centre for Targeted Protein Degradation (CeTPD) der Universität Dundee unter der Leitung von Professor Alessio Ciulli und am Forschungszentrum für Molekulare Medizin (CEMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften unter der Leitung von Dr. Georg Winter haben zusammen mit Mitarbeitern von Eisai Co. Ltd und den PROXIDRUGS-Mitgliedern Dr. Koraljka Husnjak, Professor Manuel Kaulich und Professor Ivan Đikić, am Institut für Biochemie II der Goethe-Universität Frankfurt eine neue Klasse sogenannter intramolekularer bivalenter Klebstoffe entwickelt, die Proteine binden, welche für die Funktion unserer Körperzellen von entscheidender Bedeutung sind und die andernfalls voneinander getrennt bleiben würden. Dieser neue Mechanismus bindet an zwei Seiten des Zielproteins statt nur an eine, was zu einer Umstrukturierung des gesamten Proteins führt und seine bisher unbekannte Interaktion mit der E3-Ligase stabilisiert.


Diese Arbeit hat bisher unterschätzte Eigenschaften von molekularen Klebstoffen aufgedeckt und Weg zu einem tieferen Verständnis von Klebstoffen geebnet, was eine schnellere Entdeckung neuer Klassen ermöglichen kann.






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