Biomimetische Liposomen ermöglichen den Transport von PROTACs über endotheliale Barrieren
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Wissenschaftler:innen aus der Forschungsgruppe der PROXIDRUGS Projektleiterin Prof. Maike Windbergs an der Goethe-Universität Frankfurt haben eine biomimetische Nanocarrier-Strategie entwickelt, die den Transport von PROTACs über eine endotheliale Barriere ermöglicht und dabei den gezielten Proteinabbau in den dahinterliegenden Zellen erhält.
PROTACs, kurz für Proteolysis Targeting Chimeras, sind darauf ausgelegt, krankheitsrelevante Proteine gezielt abzubauen, indem sie die zelleigene Proteinabbaumaschinerie umleiten. Obwohl dieser Ansatz ein großes therapeutisches Potenzial besitzt, stellt der Transport von PROTACs an ihren vorgesehenen Wirkort weiterhin eine große Herausforderung dar. Biologische Barrieren, wie sie etwa von Endothelzellen gebildet werden, können den Übertritt therapeutischer Moleküle in bestimmte Gewebe stark einschränken.
Um diesen Engpass bei der Wirkstoffverteilung zu überwinden, entwickelten die Forschenden Liposomen, die mit Internalin B funktionalisiert wurden, einem bakteriellen Invasionsprotein aus Listeria monocytogenes. Während einer Infektion kann das Bakterium physiologische Barrieren überwinden; Internalin B trägt dabei zu seiner Fähigkeit bei, in Wirtszellen einzudringen. Indem das Team diesen bakteriellen Mechanismus des Zelleintritts für einen neuen Zweck nutzte, entwickelte es einen biomimetischen Carrier, der den Transport von PROTACs über eine endotheliale Barriere erleichtern soll. Es ist bekannt, dass InlB am Eindringen von Listeria in Säugetierzellen beteiligt ist.
In einem humanen In-vitro-Modell einer endothelialen Barriere verbesserten die entwickelten Liposomen den transendothelialen Transport, ohne die Integrität der Barriere zu beeinträchtigen. Darüber hinaus konnten die Forschenden zeigen, dass das System den PROTAC MS4078 zu Neuroblastom-Zielzellen transportieren kann, die sich auf der anderen Seite der Barriere befinden.
Entscheidend ist, dass der transportierte PROTAC funktionell aktiv blieb: In den nachgelagerten Zellen wurde ein signifikanter Abbau des Zielproteins ALK nachgewiesen, ein Effekt, der weder mit freiem MS4078 noch mit nicht funktionalisierten Liposomen beobachtet wurde.
Die Studie stellt damit einen wichtigen Schritt zur Überwindung einer zentralen Herausforderung bei der gezielten Proteindegradation dar und zeigt das Potenzial der Kombination von PROTAC-Technologie, biomimetischer Nanomedizin und fortschrittlichen In-vitro-Modellen.
