Broad target screening reveals abundance of FKBP12-based molecular glues in focused libraries

In einer neuen Publikation im Journal of Medicinal Chemistry zeigen der PROXIDRUGS-Projektleiter Felix Hausch und sein Team von der TU Darmstadt, dass kompetitive, nicht abbaubare molekulare Kleber weiterverbreitet sein könnten als bisher angenommen. In einem breit angelegten Screening-Ansatz testeten die Autoren eine auf FKBP fokussierte Substanzbibliothek mit rund 1200 arzneimittelähnlichen Molekülen gegen 57 verschiedene Protein-Targets, die ein breites Spektrum an Zielklassen abdecken. Darunter waren sowohl leicht adressierbare als auch schwierige Targets wie Transkriptionsfaktoren, Protein-Protein-Interaktionen oder Phosphatasen.

Es konnten drei neue, von FKBP12-abhängige molekulare Klebstoffe ermittelt werden, die auf die BD2-Domäne von BRD4 (Bromodomänen-Familie), die Phosphatase PTPRN und den Transkriptionsfaktor MBP-STAT4 abzielen - wobei PTPRN und STAT4 als nicht adressierbar gelten. Einer der Klebstoffe zeigte nach weiterer Optimierung eine hohe Spezifität für die BD2-Domäne von BRD4 im Vergleich zur eng verwandten BD1-Domäne. Dies zeigt, dass molekulare Klebstoffe klassischen Strategien optimiert werden können und das Potenzial haben, Domänenselektivität zu erreichen und eröffnet neue Wege für das selektive Targeting von anspruchsvollen Proteinen.

Die Studie stellt nicht nur eine robuste Strategie für die Entdeckung von nicht-abbaubaren molekularen Klebstoffen vor, sondern unterstreicht auch das ungenutzte Potenzial der Wiederverwendung von fokussierten Bibliotheken für deren Entdeckung.

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