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Induzierte Degradation von FKBP51 ermöglicht effizientere Kontrolle der Stresshormon-Antwort

Das Protein FKBP51 ist ein wichtiger Regulator von Stresshormon-Rezeptoren und ein potentielles Angriffsziel zur Behandlung von Depression, Fettleibigkeit oder Diabetes. Jüngste biochemische Befunde zeigten jedoch, dass bisher verfügbaren Substanzen zwar an FKBP51 binden, nicht aber dessen regulatorische Wirkung auf Stresshormon-Rezeptoren blockieren.

In einer aktuellen Veröffentlichung in der renommierten Zeitschrift Angewandte Chemie hat die Arbeitsgruppe um Prof. Felix Hausch an der TU Darmstadt sogenannte PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras) für FKBP51 entwickelt. Dies erlaubt es erstmals, durch pharmakologische Behandlung das FKBP51-Protein in seiner Gesamtheit in lebenden menschlichen Zellen abzubauen anstatt wie bisher nur Teile davon zu inhibieren. „FKBP51 erwies sich als außerordentlich hartnäckig gegenüber induziertem Protein-Abbau, erklärt Thomas Geiger, Erstautor der Veröffentlichung. „Anders als bei dem kleineren, verwandten Protein FKBP12 mussten über 220 PROTAC-Varianten hergestellt und getestet werden, bevor mit der Substanz SelDeg51 ein Molekül mit ausreichender Aktivität und Selektivität gefunden wurde.“

Diese Studien, die teilweise durch den Zukunftscluster PROXIDRUGS finanziert wurden, eröffnet einen fundamental neuen Ansatz, um die molekularen Funktionen von FKBP51 zu treffen. Dies soll nun in weiterführenden Arbeiten u.a. im Rahmen des GOBio inital-geförderten Verwertungsprojektes MoProX zu verbesserter Medikamente für stressbedingte Krankheiten weiterentwickelt werden.


Das PROTAC-Molekül SelDeg51 (blaue Stäbe) induzieren einen Komplex aus dem Protein FKBP51 (hellbraun) und den Proteinen VCB (grün), was die gezielte Degradation von FKBP51 in humanen Zellen ermöglicht (Struktur basierend auf PDB-ID 8PC2).

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